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Cosa sappiamo (e cosa non sappiamo) di Omicron, la variante con 32 mutazioni

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Se c’è una cosa che regna oggi sovrana nell’informazione sul COVID, è la confusione. Si discute di tutto, nella maggior parte dei casi a sproposito, seminando talora il panico, talora un ottimismo facilone.

Il primo motivo di panico è l’emersione di questa nuova variante sudafricana, la B.1.1.529, per tutti Omicron. Qualcuno è disperato: “i vaccini non servono più, ci infetteremo tutti, ci hanno truffato”. Qualcun altro all’opposto dice: “è il solito allarme esagerato, non è vero niente, ci vogliono solo terrorizzare”. Dove sta la verità? La verità è che sbagliano entrambi i fronti. La verità è che di Omicron ne sappiamo pochissimo e dobbiamo ancora studiarla bene. Prima studiare e poi parlare: così si dovrebbe fare. Mentre da noi spesso politici e media (con le dovute, lodevoli, eccezioni) parlano prima che siano stati condotti studi. E contribuiscono alla confusione. Proviamo allora a fare un po’ di ordine. Partiamo da cosa sappiamo con certezza.

Sappiamo che nelle ultime due settimane in una regione del Sudafrica, chiamata Guateng, è emersa questa nuova variante, che ha velocemente soppiantato Delta, ovvero la variante oggi di gran lunga dominante nel mondo. I ricercatori sudafricani se ne sono subito accorti perché, in quel territorio, si stavano accumulando dei tamponi positivi con una particolare caratteristica che ha fatto immediatamente drizzare loro le antenne. Appena se ne sono accorti, hanno subito detto: “questa non è Delta!” La caratteristica in questione,  che presentava ad esempio Alfa (ex variante inglese) ma appunto non Delta (ex indiana), è la seguente: con questa nuova variante, di tre frammenti del genoma virale che comunemente si vanno ad amplificare con RT-PCR (la tecnica su cui si basa l’analisi dei tamponi molecolari) quando si analizza un campione biologico positivo per la presenza di SARS COV 2, risultavano amplificati solo due frammenti su tre (esattamente come avveniva in Alfa, ma appunto non in Delta, dove si amplificavano tutti e tre i frammenti). Un frammento del genoma, il cosiddetto gene S, con la nuova variante quindi non si amplificava (questo fenomeno tecnicamente si chiama S gene dropout).

Le ragioni di ciò sono ben note ai ricercatori ma un po’ difficili da spiegare al pubblico non esperto e la loro illustrazione esulerebbe dallo scopo di quest’articolo (vi dovrei spiegare nel dettaglio come funziona l’RT PCR, cosa sono i primer e tante altre cose che alla maggior parte di voi non interessano). Vi basti sapere che per questa caratteristica i ricercatori si sono accorti subito che si trattava di qualcosa di diverso da delta. E l’hanno sequenziata. Quindi partiamo da una buona notizia. La nuova variante almeno in Sudafrica è stata individuata prontamente perché lì i tamponi ne fanno in discreta quantità, molto meno che in Europa evidentemente, ma comunque in quantità accettabile, soprattutto se il termine di paragone è il resto del continente africano. E poi perché per un caso fortunato, questa nuova variante presenta una caratteristica che la rende facilmente distinguibile da delta; se non ci fosse stata questa caratteristica magari sarebbe stato più difficile individuarla e magari l’avremmo scoperta solo a mesi di distanza dalla sua emersione, con tutte le possibili, logiche, implicazioni del caso. Detto ciò, quali sono i motivi per cui omicron ha destato preoccupazione? I motivi sono sostanzialmente questi tre:

  1. Almeno nel contesto sudafricano, corre molto più velocemente di Delta. E siccome Delta era già molto più contagiosa di Alfa, a sua volta molto più contagiosa del ceppo originario di Wuhan, per la proprietà transitiva, se ne ricava che è verosimile che questa nuova variante possa essere estremamente infettiva, soprattutto se messa a confronto con la forma di virus apparsa per la prima volta in Cina sul finire del 2019.
  2. Omicron si è diffusa in un Paese, il Sudafrica, in cui una quota importante della popolazione è immunizzata contro SARS COV 2, in massima parte a causa dell’infezione naturale, in parte assai minore grazie al vaccino (in Sudafrica, solo una persona su 4 è vaccinata). E si è diffusa in un momento in cui l’epidemia, dopo tre ondate devastanti, in quel Paese stava rallentando. E allora il ragionamento è presto fatto: se l’epidemia riparte bruscamente in un contesto in cui la gran parte della popolazione è immunizzata, è ragionevole pensare che la nuova variante sfugga almeno in parte all’immunità, per lo meno all’immunità secondaria all’infezione naturale (visto che-ribadisco- la maggior parte delle persone in Sudafrica sono diventate immuni superando l’infezione naturale e non grazie al vaccino).
  3. Omicron presenta, rispetto al ceppo originario, ben 32 mutazioni, di cui alcune note in quanto già individuate in altre varianti, altre completamente nuove. Di queste mutazioni, alcune come la P681H, sono state associate ad una maggiore capacità di replicazione virale; altre come una mutazione in posizione 484 si sospetta possano conferire capacità immunoevasive; altre, come S477N e Q498R, aumentano l’affinità di legame con il recettore cellulare ACE2. Insomma, il cosiddetto profilo mutazionale della nuova variante ci fa drizzare le antenne, anche se ad oggi il significato di molte delle mutazioni trovate in Omicron lo ignoriamo completamente, e ignoriamo completamente quale sia l’effetto additivo di tutte le mutazioni presenti. Detta così, sembra un discorso incomprensibile, ma in realtà il concetto non è difficile: qui si vuol semplicemente dire che due mutazioni diverse che singolarmente prese danno un significativo vantaggio al virus, insieme potrebbero annullarsi, come viceversa potenziarsi in maniera esponenziale l’una con l’altra. Pensiamo ad una automobile: magari gli modifico il motore per farla andare più veloce, gli modico pure il carburatore, ma se il telaio rimane lo stesso, magari fino ad un certo livello di modifica la macchina corre effettivamente di più, ma oltre quella soglia, sbanda e si sfascia. Ecco qui non sappiamo complessivamente e sulla distanza come andrà la macchina (leggasi il virus) alle luce delle modifiche apportate (leggasi le mutazioni presenti). In biomedicina, insomma, 1 + 1 non fa sempre 2, può fare 3 come 0. Per capire qual è il risultato finale delle somma delle multiple mutazioni rinvenute, non possiamo allora far altro che attendere gli studi: gli studi in vitro sulle capacità neutralizzanti degli anticorpi, gli studi sul modello animali, e infine gli studi epidemiologici su larga scala.

In definitiva, qualcosa di Omicron sappiamo, ma molto, troppo mi verrebbe da dire, ancora non sappiamo. Soprattutto, troppe cose non sappiamo ancora sia per dire non c’è ragione di non preoccuparsi (falso: le ragioni, per quanto sopra detto, ci sono), sia per seminare il panico e dipingere scenari apocalittici. In particolare, è ancora troppo presto per dire:

  1. Se Omicron, oltre che più contagiosa, sia anche più virulenta e letale di Delta;
  2. Se sfugga in tutto o in parte ai vaccini.

Per ora, le primissime segnalazioni non riportano una maggiore letalità di Omicron. I primi casi non sembrano particolarmente allarmanti. E anche il primo caso italiano, con doppio vaccino, stando a quanto riportato dagli organi di stampa, è pressoché asintomatico. Ma in medicina, come più volte abbiamo ribadito in questa rubrica, il singolo caso conta poco, pochissimo, quasi nulla. Quello che conta sono i dati su larga scala. E per questi dati dobbiamo attendere. Possibilmente evitando di parlare a sproposito. Quanto ai vaccini, tra non molto avremo già i primi dati sulle capacità neutralizzanti degli anticorpi indotti dalla vaccinazioni. E su questi dati potremmo farci un’idea.

Per ora possiamo fare al più ipotesi che un domani potrebbero essere confermate oppure smentite (chiunque vi faccia credere che a riguardo possiede già certezze vi sta palesemente imbrogliando!). Una delle ipotesi che possiamo fare si basa sui risultati di un bellissimo lavoro recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Immunology, in cui è stata dimostrato che la presenza di anticorpi specificatamente in grado di riconoscere la subunità S2 della proteina spike si associa generalmente ad un decorso benigno dell’infezione. E, cosa interessantissima, la produzione di anticorpi contro questa subunità può essere indotta anche dalla memoria immunologica creata da una pregressa infezione da parte di un virus diverso da Sars Cov 2, chiamato OC43, anch’esso appartenente alla grande famiglia dei coronavirus umani.

Tradotto: secondo questo studio, se io ho avuto un’infezione da OC43 (uno dei Coronavirus che circolano su questo pianeta da secoli) che mi ha indotto una memoria immunologica verso la subunità S2 di spike, se mi becco un’infezione da SARS COV 2, generalmente il decorso di quest’ultima sarà paucisintomatico. Ora si dà il caso che le mutazioni presentate da Omicron siano quasi tutte a carico di S1, mentre la subunità S2 ne risulta sostanzialmente risparmiata.

Questo implica che, se i colleghi di Boston che hanno pubblicato il lavoro sopracitato hanno ragione, allora è ragionevole pensare che, poiché i vaccini in uso in Occidente inducono l’espressione di tutta la proteina Spike e non solo di S1, dopo il vaccino (soprattutto dopo la terza dose), è possibile che permanga una certa quota di anticorpi contro S2 (o una memoria immunologica in grado di produrne in caso di incontro col virus) magari non sufficiente ad evitare il contagio, ma magari sufficiente ad evitare, almeno nella maggioranza dei casi, la forma grave di malattia.

In definitiva, al di là della capacità o meno dei vaccini di produrre anticorpi neutralizzati contro Omicron, dobbiamo sempre considerare che, ammesso e non concesso che nel caso di specie gli anticorpi neutralizzanti non siano prodotti, un virus che sfugge agli anticorpi, non è detto che sfugga del tutto anche alla memoria immunologica e nello specifico ai linfociti T della memoria. A questo proposito, dobbiamo tenere in conto che nei mesi successivi alla vaccinazione, di norma calano gli anticorpi neutralizzanti, rivolti per lo più verso la subunità S1, che è la subunità di spike che contiene il sito d’attacco del virus alla cellula, e questo potrebbe essere il motivo per cui, a distanza di tempo, cala la protezione offerta dal vaccino rispetto al contagio; d’altra parte, però, la memoria immunologica, specificatamente quella T mediata, resiste e continua in generale a proteggerci a lungo dall’infezione grave e della morte (per meglio dire, ci sono evidenze che pure questa protezione cala nel tempo, soprattutto negli anziani, ma  comunque molto poco e molto lentamente). E questa tipo di immunità robusta e resistente nel tempo e risultata in grado finora di combattere tutte le varianti finora emerse potrebbe funzionare anche contro omicron.

Tutti questi però come premesso, sono ragionamenti su carta. Mettiamo allora in conto pure lo scenario peggiore (che è assolutamente prematuro dare per certo, anzi al contrario, pur non potendo escluderlo del tutto, per quanto sopra detto non appare affatto probabile). Ovvero ipotizziamo che, sulla base dei dati real life, alla fine ci renderemo conto che con Omicron i vaccini attuali non ci proteggono affatto (neanche dalla forma grave di malattia) e la variante oltreché più contagiosa alla fine risulti pure più letale.Bene, avendola per fortuna individuata in modo relativamente tempestivo, se le cose stanno realmente in modo così brutto tra poche settimane lo sapremo e nei territori dove omicron è divenuta maggioritaria o comunque presente in quantità significativa (quindi al momento non l’Italia), si potranno imporre dei lockdown mirati per evitare la diffusione del ceppo. Infatti, un virus può sfuggire all’immunità ma non può logicamente sfuggire al lockdown. Bene, in questo scenario bruttissimo (che lo ribadisco appare comunque assai improbabile), mentre il lockdown farà il suo lavoro, ovvero frenare la catena del contagio, i vaccini potranno essere facilmente aggiornati (le case farmaceutiche stimano in non più di 100 giorni) e ne potremo uscire di nuovo.

Quindi, nel frattempo cosa è ragionevole fare? Mantenere la calma, seguire comportamenti responsabili, possibilmente anche più di prima, aspettare i dati senza creare confusione, e avere fiducia nella scienza. Nel frattempo, considerato che:

A) Non abbiamo al momento alcuna prova che Omicron sfugga ai vaccini;

B) Omicron è al momento estremamente minoritaria in Europa e nel mondo;

C) I vaccini, pur non essendo perfetti,  si sono dimostrati senza ombra di dubbio molto efficaci verso tutte le varianti studiate fino ad oggi (delta inclusa), almeno rispetto alla forma grave di malattia;

Appare evidente che, comunque, l’individuazione di Omicron non sposta di una virgola il fatto che la cosa più importante da fare oggi è proseguire tenacemente la campagna di vaccinazione, che finora, insieme alle altre misure di contenimento messe in atto, in Italia ha dato degli ottimi risultati. Quando dico proseguire la campagna di vaccinazione, intendo dire, a scanso di equivoci, che, in termini di priorità, è necessario che: a) le persone con più di 12 anni che non si sono vaccinate affatto devono correre a farlo; b) che i vaccinati con due dosi, soprattutto quelli che si sono vaccinati da più di 6 mesi e sono anziani e/o fragili, devono correre a fare la terza dose; e c) che, se AIFA, dopo EMA e FDA, darà (come appare scontato) l’ok al vaccino per i bambini tra 5 e 12 anni, bisogna correre a vaccinare anche i bambini. Di tutti questi aspetti (soprattutto terza dose e vaccinazione pediatrica) parleremo poi in una delle prossime puntate della rubrica.

*** Questo articolo fa parte della rubrica di TPI “Parole chiare in medicina” tenuta dal medico neurologo dell’INRCA (Istituto Nazionale di Ricovero e Cura dell’Anziano) Leonardo Biscetti. Apparentemente sul Covid gli scienziati dicono tutto e il contrario di tutto. Vi faremo capire che la scienza non è un’opinione. Vi spiegheremo i dati e gli studi più recenti sulla pandemia. E non solo.
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